Самолет был построен для отработки комплекса перехвата сверхзвуковых самолетов противника. Хорошая аэродинамика и тяговооруженность позволяли истребителю разгоняться до скорости более 2 Махов и забираться в стратосферу.
Планировалось оснастить Е-152 радаром "Смерч-А" (первый опытный образец ОКБ-339, сейчас "Фазотрон"), но для испытательных полетов в носовой части установили центровочный груз весом 263 килограмма.
До января 1962 года прототип выполнил 67 полетов, из них один без центровочного груза и пять с установленными на законцовках крыла массогабаритными макетами ракет К-9 класса "воздух-воздух".
Максимальная скорость с ракетами на высоте 16 километров составила 2650 километров в час. Взлетал Е-152 исключительно на форсаже и поднимался на высоту 22 километра за восемь минут.
Через полгода после первого полета перехватчик под управлением летчика-испытателя Александра Федотова установил мировой рекорд скорости на замкнутом 100-километровом маршруте, разогнавшись до 2401 км/ч.
7 июля 1962 года Георгий Мосолов установил абсолютный мировой рекорд скорости полета на высоте 15-25 км - 2681 км/ч. Достижение фиксировалось на двух проходах, в одном из них перехватчик ненадолго превысил скорость 3000 км/ч.
Третий мировой рекорд - по высоте горизонтального полета, - был установлен 11 сентября 1962 года летчиком-испытателем Петром Остапенко. Под его управлением Е-166 (на рекорды самолет выставляли под этим названием) забрался на 22670 метров.
После 44-го полета - в нем перехватчик разогнали до 2,28 Маха на высоте 19,3 километра, - в задней части фонаря кабины обнаружили поперечную трещину. Причиной стало местное ослабление стекла и концентрация температурных деформаций.
Также постоянно возникали проблемы с силовой установкой - устранить их удалось только на серийном перехватчике МиГ-25. Легендарный самолет создали на основе решений, отработанных на Е-152.